即将亮相ASCO 2023 ——嘉和生物“聚焦、加速、拓展”战略见成效，核心管线超行业水平加速

近期,美国临床肿瘤学会(ASCO)公布了2023年度会议日程和摘要题目。嘉和生物旗下Lerociclib(GB491)联合氟维司群用于既往内分泌治疗进展的HR+/HER2-局部晚期或转移性乳腺癌患者的III期随机研究LEONARDA-1的结果将于2023 ASCO首次公布。

现金流充裕,潜在BIC提交NDA;嘉和生物“聚焦、加速、拓展”战略初见成效;核心管线正在以超行业水平加速推进。

回顾2022年以来公司的整体发展,务实低调做好基本面,磨练内功、潜心打造核心产品和未来创新药管线,持续地为患者解决未满足的临床需求,并获得价值认可。

精准“聚焦”后,核心管线成果即将显现

随着各业务部门对产品科学、机制、特点的理解更加深入,聚集创新药的研发,嘉和生物对组织架构进行了重组优化,采用合同研发生产模式加速研发和商业化进度。高效专业、周密完整的准备和跨部门的紧密合作,也成为临床试验快速实施的有力保障。

2022年,嘉和生物旗下GB491(Lerociclib,CDK4/6)、GB261(CD20/CD3,双特异性抗体)、GB263T(EGFR/cMET/cMET,三特异性抗体)等多个临床试验,力克各地疫情带来的重重困难,均实现了高于行业速度的快速推进。

GB491(Lerociclib,CDK4/6):二线完成NDA提交,积极推进商业化合作

乳腺癌已经成为排名第一的高发恶性肿瘤。根据世界卫生组织数据,我国每年的新增乳腺癌患者超过42万,每年累积乳腺癌患者接近140万。近期瑞波西利发布的早期乳腺癌(EBC)患者3期临床试验中期分析中获得积极结果,显示出CDK4/6这一品种在更为广泛的早期乳腺癌人群中的市场潜力。

GB491是一款新型、有效、高选择性口服CDK4/6抑制剂,通过与内分泌治疗相结合,在既往内分泌治疗失败的HR+╱HER2-晚期乳腺癌的II期临床试验中,对可评价人群中客观缓解率达到31.6%。相比与国内市场上已获批上市的CDK4/6药物,GB491在耐受性和中性粒细胞减少症方面有了很大的改善。在耐受性方面,GB491具有较低的剂量限制性毒性,严重不良事件也同样较低;在安全性方面,出现3级及以上中性粒细胞减少的比例低于哌柏西利及瑞波西利,且4级中性粒细胞减少的比例也很低;出现腹泻的比例远低于阿贝西利,且均为1或2级。

根据国家癌症中心发布的《中国乳腺癌筛查与早诊早治指南》,我国女性乳腺癌发病高峰年龄段为45-50岁,平均比西方国家早10年左右。意味着大量乳腺癌患者人群是边工作边治疗,一款不良反应轻、能提供更好生活质量的疗效优秀的CDK4/6具有非常有意义的临床价值。

由于具有较好的耐受性与安全性,GB491可以每天连续不间断地给药,长期用药获益更佳,从而降低了肿瘤复发和耐药发生的可能。另外,GB491还可适用于包括绝经前与绝经后的患者在内更广泛的目标患者群体,在疗效及安全性上有潜力成为BIC CDK4/6候选药物。

据了解,在各乳腺癌亚型中,HR+/HER2-占比达到70%,是患者治疗需求巨大的乳腺癌药物市场;而CDK4/6抑制剂因优异的疗效已成为HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的标准治疗。

2022年,HER2+乳腺癌仅院内渠道销售额就超过40亿人民币,如果包含院外市场,预估全年销售在70亿人民币规模。此外,HER2+治疗药物曲妥珠单抗的标准治疗时间是一年,而HER2-患者各线标准治疗时间是1-2年。

人群更为广泛、治疗时间更长,作为HR+/HER2-晚期乳腺癌患者标准治疗的CDK4/6抑制剂在中国市场预计将达到百亿人民币规模。由此推断,具有差异化的疗效与安全性优势的GB491上市后,必将拥有良好的市场前景。

GB491临床进展

GB491仅用9个月时间便完成了二线III期HR+/HER2- 晚期乳腺癌临床试验患者入组,超过业内12-15个月平均水平,可以看出公司高效的跨部门的协作能力,成为达到如此高效运作的基础。2022年度内,GB491一线III期临床试验也在按计划快速推进。

3月28日,GB491的二线临床试验达到主要临床终点,正式完成NDA提交,成为第二个国内企业上市许可申请获得药监局受理的CDK4/6抑制剂。

资料来源:CDE官网

此次,Lerociclib(GB491)联合氟维司群用于既往内分泌治疗进展的HR+/HER2-局部晚期或转移性乳腺癌患者的III期随机临床研究LEONARDA-1的结果将以壁报讨论(Poster Discussion Session)形式,于美国中部夏令时间6月4日在D2大厅转移性乳腺癌环节中讨论,吸引业界广泛关注。

GB261(CD20/CD3,双特异抗体):获得临床概念验证(POC)

临床概念验证(POC)是指检测出药物对病理生理机制产生有临床意义的活性和临床疗效的初步证据,确定候选药物的药理效应可以转化成临床获益。POC一般在早期临床研究阶段进行(通常放在II期研究中)。

GB261是由嘉和生物进一步开发的颇具差异化的CD20/CD3双特异性抗体药物,是第一款具有超低CD3结合亲和力且维持Fc端功能(ADCC和CDC)的T-cell Engager双抗药物,可以在提高安全性的同时以多种机制更好地杀死癌细胞,在临床前研究中展现出显著抑制利妥昔单抗(CD20单抗)耐药癌细胞增殖的效果。

目前,CD20/CD3双特异性抗体药物在多种B细胞淋巴瘤方面显示出显著疗效,吸引了国内外众多药企布局。

和临床阶段的同类标靶双抗相比,GB261显示了很好的安全性和有效性的平衡。在澳大利亚开展的首次人体临床试验(FIH)在低剂量爬坡中即观察到患者快速且完全的缓解,获得初步临床概念验证(POC),与GB261的分子设计机制相一致,显示了良好的安全性和药代动力学特点以及临床抗肿瘤活性。

基于GB261的独特设计,以及其展现出的疗效和安全性方面的差异化优势,对于红斑狼疮等同是由B细胞过激引发的自身免疫性疾病,GB261也存在一定的可能性。期待后续更多的临床数据对这一领域的潜力予以验证。

GB261临床进展

目前,具有同类最佳潜力的GB261已在澳大利亚及中国开启多个临床试验中心,试验已进入高剂量组的爬坡及扩展阶段。

2023年,GB261将完成I/II期临床试验,并计划在2024年完成与海外跨国药企就海外三期临床及后续商业化合作的签约工作。

GB263T(EGFR/cMET/cMET,三特异性抗体):在澳洲与中国均顺利推进I/II期临床试验

GB263T是全球首个EGFR/cMET/cMET三特异性抗体,靶向EGFR和两个不同cMet表位。GB263T拥有两个Fab结合cMET,其Fc片段引起了突变,以增强Fc功能,可以同时抑制原发性及继发性EGFR突变及cMet信号通路。体外研究及体内动物模型已经证明了其显著的抗肿瘤活性。

三特异性抗体具有三种特异性抗原结合位点,可以同时与靶细胞与功能细胞相互作用,进而增强对靶细胞的杀伤。与单克隆抗体相比,三抗增加了两个特异性抗原结合位点,有利于将药物重定向至肿瘤局部,增加结合特异性,提升药物靶向肿瘤细胞的准确性,降低脱靶毒性。

从全球来看,目前已有多家生物医药企业布局三特异性抗体,赛诺菲、诺华、罗氏处于先发地位。但总体来看,全球三特异性抗体药物研发尚处于起步阶段,大多候选产品均处于在I/II期临床试验阶段,并没有药物进入市场。

在同类的靶点组合上,目前只有强生制药的EGFR/cMET双抗Amivantamab获得FDA加速批准上市,用于治疗EGFR(表皮生长因子受体)20号外显子插入突变的转移性非小细胞肺癌(NSCLC)患者。

GB263T临床进展

2022年3月28日,GB263T的首次人体(FIH)临床试验申请已经获得澳大利亚Bellberry临床研究伦理委员会(Bellberry HREC)批准,用于晚期非小细胞肺癌患者的治疗。

报告期内,GB263T在澳大利亚开展的用于晚期非小细胞肺癌患者治疗的首次人体(FIH)临床试验快速达成首例患者给药。国内临床试验同样进展迅速。据了解,该临床试验目前已进入高剂量组爬坡阶段。

根据计划,GB263T将在2023年进行临床概念数据验证,并完成剂量爬坡(Ph1/2期)。之后,也将积极扩展对外合作。

此外,GB492(IMSA101,STING激动剂)也于 2022年1月,获得药品审评中心(CDE)批准,开展GB492 联合PD-1在晚期恶性肿瘤受试者中的剂量递增研究。

聚焦FIC/BIC,管线立项高度差异化

靶点的选择是创新药研发的起点,决定着医药研发项目的临床成功概率。如何依据自身技术优势、选择正确靶点,对所有医药研发公司而言都举足轻重。

嘉和生物聚焦全球创新的战略方向,专注开发具有FIC潜力的靶点和项目,在成功搭建全球首创/差异化,T-cell Engager(TCE)、免疫肿瘤双/多特异性抗体及双抗ADC研发平台的基础上,专注潜在全球同类首创产品(First-in-class)和同类最佳产品(Best-in-class),以及最有潜力产生临床效果及商业可行药物、以解决未满足临床需求的分子研究。基于对靶点分子生物学,细胞生物学及免疫学机制的深入理解,嘉和生物专注推进重点项目、定期综合评估,以确定项目是否持续推进。在立项前充分了解相关的全球标准治疗、竞品进展情况,并根据新数据实时对项目做出具有前瞻性的临床定位,持续优化产品管线。

截至2022年12月,嘉和生物依托T-cell Engager、肿瘤免疫双/多特异性抗体及双抗ADC药物研发平台,已有近10个涉及不同药物分子形式的创新项目处于早期研发阶段。

T-cell Engager双特异性/多特异性抗体是当前最具前景的研究领域之一。T-cell Engager能在与肿瘤细胞绑定的同时与患者的T细胞进行衔接,以达到消灭肿瘤的效果。双/多特异性抗体含有两/多个特异性抗原结合位点的人工抗体,可以通过拉近两/多个靶点,进行空间重排产生新的药效,进而增强对靶细胞的杀伤作用,因此能够发挥比单抗更复杂的生物学机制,解决单抗药物抗药性等一系列问题。但两者结合开发具有很高的技术壁垒,需要合适的技术平台支持。嘉和生物同时布局T-cell Engager和免疫肿瘤双/多特异性抗体,平台实力可见一斑。

2023年1月,葛兰素史克(GSK)与药明生物签订了15亿美元的许可协议,以获得基于药明生物专利技术平台开发的至多4款T-cell Engager双特异性/多特异性抗体的独家权利。不止GSK,Biogen和阿斯利康也在2022年大举进军T-cell engager双抗/多抗领域。

弗诺斯特沙利文的数据显示,随着药品临床价值、产品获批数量及适应症扩大,2030年我国双抗市场规模将达647亿元。对于早期临床管线来说,选择布局T-cell Engager双抗/多抗,等于押注了“金灿灿”的未来。

嘉和生物同时亦搭建了双抗ADC的研发平台和技术,双抗ADC结合了双抗和ADC优势,在克服肿瘤细胞耐药性的同时,增加了药物安全性,同时达到了更好的治疗效果。目前,Zymeworks、阿斯利康、默克等跨国企业均在该领域进行布局。由于时间较短,目前没有产品上市,处于临床阶段的药物不足10款,进度最快的也只在二期临床阶段。而对比10款已公布单抗ADC在2022年全球74.91亿美元的销售额和42.7%的同比增长速度,双抗ADC的前方正是一片充满前景的新蓝海。

多样化拓展的策略,分享成功、分担风险

新药研发创新之间的竞争,就是上市速度的比拼。从全球来看,面对“九死一生”的新药开发,光靠企业自身科学家从最早的靶点筛选到最后的临床上市,埋头苦干数年的研发模式成功率越来越低。通过开放式的研发和商业化合作成为打破传统边界,建立完整生态,既能在研发端实现优势互补、降低新药研发风险,又能在销售端借助跨国公司的销售网络,使国产创新药更快进入市场,成为突破创新药物研发瓶颈的必然选择。恒瑞医药、石药集团、康方生物、和黄医药等近期均宣布与海外医药企业进行授权合作。嘉和生物无疑也会通过开放合作,进一步推动全球创新。

艾博生物早研合作已进入Pre-PCC阶段

自2022年5月,嘉和生物与艾博生物科技有限公司达成合作开发协议,双方共同开发具有全球创新性的肿瘤治疗mRNA药物的探索研究以来,已经有一个合作项目已处于Pre-PCC阶段。

据嘉和生物年报显示,目前公司正在探索与多个创新技术平台之间的合作开发项目;在早期研发、商业化等多个层面积极拓展外部合作,以不断拓展全球创新。期待嘉和生物未来更将有一批在研产品陆续落地兑现。

商业化合作稳步推进,佳佑健®(GB242,英夫利西单抗)实现现金回流的同时,为GB491及后续商业化产品铺平道路

在产品商业化方面,嘉和生物也选择与其他药企强强联合实现市场推广和销售。

自2022年2月23日,获得国家药品监督管理局(NMPA)批准上市的佳佑健® (GB242,英夫利西单抗)在本报告期内,已经完成全国22个省市的挂网工作。

根据嘉和生物公布的2022年度业绩显示,2022年度实现收入人民币1593.2万元,而2021年同期为零。其中,佳佑健®(GB242,英夫利西单抗) 实现销售额1190万元人民币。采用合作形式进行产品商业化推广,已经产生了明显效果。

目前的现金流可以稳定支撑运营至2026年

自2021年下半年以来,受到行业政策收紧和疫情政策的不明朗,以及同期美股生物科技板块长达16个月持续下跌的影响,港股生物医药板块自2021年以来持续走弱。嘉和生物通过聚焦、加速、拓展的一系列举措,核心管线在2022年的快速推进。报告期内,实现了营收增加、开支全方面减少,亏损总额收窄。

据嘉和生物公布的2022年度业绩显示,截至2022年12月31日,嘉和生物现金和银行结余人民币15.89亿元。嘉和生物资金主要来源于股权融资;银行短期借贷为零。从现金和银行结余来看,其各方面支出呈现不断降低趋势,现金流充裕,足以稳定支撑运营至2026年。

在港股创新药指数2022年底的一波反弹之后,2023年又从最高点回调了约25%。作为研发创新药的创业公司,账上的现金决定了在融资低潮中熬过寒冬的生存机会。

3月底,各家港股上市创新药公司在财报中纷纷展现2022年底账上现金,2022年全年的研发费用支出。不难看出,相比于业内多家公司,嘉和生物在经过主动且行之有效的“聚焦、优化、加速”策略执行之后,不仅在充满风险与挑战的行业环境中实现了创新药产品线差异化布局和超越行业平均速度的推进,更为后续健康、稳步的发展打下基础。

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